#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (2)
#心肌代謝和心臟功能:對心臟病的臨床意義
心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量(MVO2)與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時,任何給定的心臟工作(壓力-容積區[PVA])pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加,形成MVO2的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO2的曲線。值得注意的是,如果提供碳水化合物而不是FA時,曲線的斜率保持不變,亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP,非特定於某一基質。
葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時,僅基於P/O比的心肌效率將提高約12%至14%。但是,效率的真正差異要大得多,這表明當優先使用脂肪時,其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性,即空載/基礎耗氧量,而不影響收縮效率。
與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率,並容易損害心肌收縮力。
#肥胖,胰島素阻抗和2型糖尿病
肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關,進餐後脂肪組織存儲缺陷,以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性,肥胖患者和T2DM通常觀察到,合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。
糖尿病心臟的特徵在於:
1)基質趨向增加脂肪酸利用率;
2)CK反應異常;
3)當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時,無法將FA轉換為葡萄糖使用。
在胰島素阻抗狀態(例如T2DM和肥胖症)中,心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比,患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63%,亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻,而付出葡萄糖,乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加,是由於血漿FFA濃度升高,但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加,說明了FA轉運和β-氧化酶上調。
從耗氧的角度來看,糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的,因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外,胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性,當面對缺氧壓力時,無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖,從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。
HF和心臟肥大的代謝特徵
HF是多發性CVD的終點,與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓(全心臟肥大)和/或後急性心肌梗塞(節段性肥大)。隨著時間的流逝,肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡,最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。
當心臟暴露於不斷增加的工作量時,心肌耗氧量呈線性增加,形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比,HF患者的MVO 2 -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs,葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作,尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下,並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾:基質利用率,氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。
心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降,而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是,與心臟移植相比,嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達,脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水化合物利用的燃料偏好,有益於心肌效率。
衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中,發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外,在心臟肥大和心衰的小鼠模型中,發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而,心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙,這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA(甚至可能是葡萄糖)容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究(87名左室射出分率[LVEF]> 50%的受試者和23名LVEF <40%的受試者)的研究指出,禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮(16.4%比6.4%),脂肪是另一種主要的氧化燃料(71.4%)。值得注意的是,LVEF <40%的受試者中脂肪氧化率從85.9%降低至71.4%,主要被酮替代。與FAs(β-OHB的P / O比為2.50)相比,酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP,並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。
與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30%。與健康人相比,輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50%。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中,心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。
這些研究表明:
1)衰竭的心臟能量不足,易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。
2)改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。
值得一提的是,與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。
#藥物和代謝療法對心臟預後的影響
心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關,在某些情況下可能會適應不良,並導致心臟肥大/損害。因此,標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖)。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中,以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。
#碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能
心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量,並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此,將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是,僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配,從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸,NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時,此方法才算成功。因此,這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。
在NYHA Fc III的心衰竭病人,於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate),可以改善38%之心搏出量,及降低36%之肺楔壓。此外,NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中,輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量,並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明,提供能量匱乏之衰竭中的心臟,使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是,通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似,但是沒有任何負能量消耗。
深入閱讀~~
https://reurl.cc/E204x1
資料來源:
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039#
同時也有1部Youtube影片,追蹤數超過9,170的網紅CK Fishing釣魚頻道,也在其Youtube影片中提到,[影片語音為粵語,台灣玩家請見諒] 第一次發開箱文,希望大家喜歡,下次有待改善 產品小小介紹: 小弟第一次買機構式鍵盤,買完K70,一用就深深愛上;CORSAIR K70 採用 Cherry MX 紅軸,一把針對 FPS 設計的全機械式鍵盤,框架部分採用鋁合金材質,同時擁有原色以及陽極黑兩種版本,這...
ck機械表 在 iThome Facebook 的最佳解答
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為了解決這種問題,這兩年,負責維運CVE漏洞資料庫組織MITRE,在2015年5月發起「MITRE ATT&CK框架」的研究計畫,這個框架的優勢在於,提供一套統一且結構化的方式,藉此去描繪攻擊者的手法與行為,並可以透過一致的過程來確定威脅階段。而透過建立這樣的框架,包括資安業者跟企業用戶之間的溝通模式,從攻防演練或者是資安管理需求,彼此之間都有一套共通的概念,甚至是包括網路威脅情資的資料交換等,也相對容易溝通。
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第二屆的比賽中,除了資安老將趨勢科技外,臺灣資安新創業者奧義智慧也以初生之犢不畏虎的衝勁,報名參加這一屆的評測。我們很開心邀請到奧義智慧共同創辦人邱銘彰(網路暱稱Birdman),於2020年5月7日(四)中午12點,於「大話資安」直播現場,跟我們分享作為這一次參賽的心得和經驗。他表示,奧義智慧是臺灣少數遠赴美國MITRE總部受測,有真正作戰經驗,也有責任把國外一些新的想法帶進台灣資安圈,推廣並教育 MITRE ATT&CK,也希望能夠拋磚引玉,提升臺灣資安圈整體水準,也會跟大家分享,應該如何解讀這一份MITRE ATT&CK的評測成績。
@主題:MITRE ATT&CK 評測講解:參賽選手觀點
@時間:2020年5月7日(四)中午12點
@來賓:奧義智慧共同創辦人邱銘彰(網路暱稱Birdman)
@簡介:邱銘彰畢業於中央大學與大同資工所,目前身分為新創公司創辦人,也是台灣駭客協會顧問,超過 15 年的資安技術研究專家。常在國內外重要駭客大會發表研究,從台灣駭客年會 HITCON、ITHOME 到美國駭客大會 Black Hat,擅長透過詼諧生動的演講,傳授資安知識。他同時也是台灣資安界著名的創業者,曾於 2011 年與吳明蔚(Benson)共同創立台灣第一家專門研發 APT 防禦產品的新創公司,在 2014 年由美國 NASDAQ 的以色列資安公司所併購與肯定。目前新創辦了- 奧義智慧科技,專注在人工智慧研究與資安科技的結合領域上。以開發自動化分析系統,駭客活動分析,惡意程式分析、機械學習演算法為主要研究範疇。並曾在國際知名研討會發表過多項專業的資安技術研究:Backhat,DEFCON,SyScan,HITCON,FIRST,AVTokyo,HTICA 與 OWASP Asia
@直播網址:iThome臉書粉絲頁(https://www.facebook.com/ithomeonline/posts/2741762872616773)
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意見: 個人認為 黑色是最帥的機械鍵盤
紅軸 加 紅色的橙光, 真係滿分
而佢既設計 係下面鐵板一塊過, 冇分開一格格
一黎方便清塵 , 二來極為美觀
優點: 隨鍵盤送 1至6 WASD 防滑按鍵
加上極之順手的紅軸 !
仲有一個USB位
缺點: 缺點真的很難說出來,因為幾乎沒有
這鍵盤 有兩個USB 要插落電腦
一個係鍵盤 , 一個係鍵盤USB輸出(可不插)
2000FUN 討論區文章連結: http://www.2000fun.com/thread-5590401-1-1.html
ck機械表 在 真的不推薦CK錶嗎? - Mobile01 的推薦與評價
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